El Premio Nobel de Medicina o Fisiología del presente 2018 ha recaído en dos investigadores que han establecido un principio completamente novedoso en el tratamiento frente al cáncer. Concretamente, el Instituto Karolinska de Estocolmo, institución responsable de la concesión del galardón, ha reconocido al japonés Tasuku Honjo y al estadounidense James P. Allison por su descubrimiento de la terapia frente al cáncer mediante la inhibición de la regulación inmune negativa, hallazgo absolutamente clave para el desarrollo de las innovadoras inmunoterapias frente al cáncer.

Como destaca el Instituto Karolinska, “el cáncer causa cada año la muerte de millones de personas y constituye uno de los principales retos para la salud humana. Mediante la estimulación de la capacidad inherente de nuestro sistema inmune para atacar a las células tumorales, los laureados este año con el Nobel han establecido un principio completamente novedoso para la terapia frente al cáncer”.

Linfocitos T

Entre otras propiedades fundamentales, nuestro sistema inmune tiene la capacidad de discriminar entre los ‘cuerpos propios’ del organismo –caso de las células– y los ‘cuerpos extraños’ –como los virus y las bacterias–, para así poder atacar y eliminar los agentes invasores. Una función que básicamente recae en un tipo de glóbulo blanco –o ‘leucocito’– denominado linfocito T. Para ello, los linfocitos T tienen receptores con capacidad de unión a los cuerpos tanto ‘propios’ como ‘extraños’ y, en caso de reconocerlos como ‘extraños’, desencadenan una respuesta inmune que termina con su destrucción. Es más; para que la respuesta inmune sea completa, también se requiere la unión a los linfocitos T de proteínas que actúan como ‘aceleradores’ o ‘potenciadores’ de estos leucocitos.

Sin embargo, recuerda el Instituto Karolinska, “muchos científicos han contribuido a esta importante investigación básica y han identificado otras proteínas que funcionan como ‘freno’ de los linfocitos T, inhibiendo así la activación inmune. El equilibrio entre los aceleradores y los ‘frenos’ o inhibidores es esencial para lograr el control y asegura que el sistema inmune ataca a los microorganismos extraños a la vez que evita una activación excesiva que podría conllevar a una destrucción autoinmune de las células y tejidos sanos”.

En este contexto, James P. Allison estudió en los años 90 la proteína denominada ‘antígeno 4 del linfocito T citotóxico’ (CTLA-4) y descubrió, junto a otros investigadores, que actúa como un ‘freno’ de los linfocitos T. Sin embargo, y mientras otros científicos evaluaron el posible papel de CTLA-4 como diana para el tratamiento de las enfermedades autoinmunes, Allison dedicó su labor a analizar si el bloqueo de CTLA-4 podía anular el freno sobre los linfocitos T y, así, desencadenar una respuesta inmune para atacar a las células tumorales. Para ello, desarrolló una anticuerpo capaz de bloquear esta CTLA-4 y, ya en 1994, publicó un estudio en el que se demostró que el tratamiento con estos anticuerpos era capaz de curar el cáncer en modelos animales –ratones–. Un logro que, ya en 2010, fue capaz de replicar en seres humanos con melanoma avanzado.

‘Checkpoint’ inmunológicos

Por su parte, Tasuku Honjo descubrió en 1992 una proteína que, denominada ‘proteína de muerte celular programada 1’ (PD-1) e igualmente presente en la superficie de los linfocitos T, también actúa como un ‘freno’ o inhibidor de este tipo de leucocitos –si bien a través de un mecanismo diferente de CTLA-4–. O lo que es lo mismo, actúa como un ‘punto de control –o ‘checkpoint’– inmunológico’, para evitar una activación excesiva del sistema inmunitario que pueda provocar una enfermedad autoinmune. Y como muestran los resultados de un estudio publicado en 2012, el empleo de PD-1 como diana terapéutica –es decir, el bloqueo de PD-1– resulta muy eficaz en el tratamiento frente a distintos tipos de cáncer.

Como destaca el Instituto Karolinska, “los resultados fueron espectaculares, dando lugar a la remisión a largo plazo y la posible curación en distintos pacientes con cáncer metastásico, una condición que previamente se había considerado como esencialmente incurable”.

En definitiva, Allison y Honjo, que se repartirán los 1,01 millones de dólares estadounidenses del galardón, “han demostrado –concluye el Instituto Karolinska– cómo diferentes estrategias para inhibir los ‘frenos’ del sistema inmune pueden utilizarse en el tratamiento del cáncer. Durante más de 100 años, los científicos han intentado ‘reclutar’ al sistema inmune en la lucha frente a los tumores. Pero hasta los descubrimientos alcanzados por los dos laureados, los progresos en el desarrollo clínico han sido modestos. La terapia con los ‘checkpoint’ inmunológicos ha revolucionado el tratamiento del cáncer y ha cambiado fundamentalmente la forma en la que veíamos cómo podíamos abordar el cáncer”.

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