La adrenoleucodistrofia cerebral (CALD) es una enfermedad cerebral genética, progresiva y poco frecuente que se presenta principalmente en niños pequeños, causando pérdida de la función neurológica y, en última instancia, conduciendo a una muerte prematura. Recientemente, investigadores del Hospital General de Massachusetts, miembro fundador del sistema de atención médica Mass General Brigham, el Hospital Infantil de Boston y colaboradores de Estados Unidos han demostrado que seis años después del tratamiento con la primera terapia génica aprobada para la adrenoleucodistrofia cerebral (CALD), el 94% de los pacientes no han tenido deterioro en el funcionamiento neurológico, y más del 80% permanece libre de discapacidad importante.

Los hallazgos, publicados en dos artículos en el ‘New England Journal of Medicine’, describen los resultados a largo plazo en aquellos tratados con la terapia génica eli-cel, al tiempo que destacan las preocupaciones de seguridad sobre la aparición de cánceres de la sangre después del tratamiento.

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«La adrenoleucodistrofia cerebral es una enfermedad cerebral devastadora que afecta a los niños en la flor de la infancia y el desarrollo», informa el doctor Florian Eichler, director de la Clínica de Leucodistrofia del Departamento de Neurología del Hospital General de Massachusetts, primer autor del artículo sobre los resultados a largo plazo. Y añade: «Cuando comencé a tratar a pacientes con CALD, el 80 por ciento llegaba a nuestra clínica en estado de muerte, y ahora la proporción se ha invertido. Celebramos con cautela que hayamos podido estabilizar esta enfermedad neurológica y devolverles a estos niños una vida plena, pero ese júbilo se ve empañado por el hecho de que vemos neoplasias malignas en un subconjunto de estos pacientes. Esto es algo que estamos tratando activamente de comprender y abordar».

A este respecto, David A. Williams, jefe de la División de Hematología/Oncología del Boston Children’s Hospital, indica: «Nuestro compromiso de refinar y mejorar la seguridad del vector mediante la investigación continua sigue siendo inquebrantable, mientras trabajamos incansablemente para garantizar la seguridad y eficacia a largo plazo de los tratamientos de terapia génica para esta devastadora enfermedad. Estos esfuerzos incluyen a múltiples investigadores en todo el mundo y están en marcha».

La terapia génica, un hito en CALD

En 2022, la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos aprobó la primera terapia génica para la CALD, elivaldogene autotemcel (eli-cel), que fue evaluada clínicamente por investigadores del Mass General y del Boston Children’s Hospital. En el nuevo estudio, 32 niños de entre 3 y 13 años con CALD en etapa temprana recibieron eli-cel como parte del ensayo ALD-102, que fue patrocinado por bluebird, bio, Inc., la empresa que desarrolló la terapia.

La terapia utiliza un vector lentiviral Lenti-D para añadir una copia sana del gen ABCD1, que es defectuoso en los pacientes con CALD, a las células madre sanguíneas que se han extraído del paciente. Estas células madre se reintroducen luego en el paciente mediante un trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (HSCT). El uso de las propias células del paciente reduce sustancialmente el riesgo de enfermedad de injerto contra huésped, un riesgo que plantean otras formas de tratamiento.

En el ensayo ALD-102, un paciente desarrolló una enfermedad conocida como síndrome mielodisplásico (SMD) con exceso de blastos, una neoplasia maligna hematológica que parece haber sido provocada por el vector lentiviral Lenti-D utilizado para administrar la terapia génica. En un segundo ensayo, más reciente, de la terapia eli-cel (ALD-104), seis de 35 pacientes desarrollaron una neoplasia maligna hematológica (SMD en cinco pacientes y leucemia mieloide aguda en uno) que también parece estar causada por el vector.

Estos resultados se informaron en un segundo artículo publicado en el mismo volumen de la revista. El protocolo para el segundo ensayo, ALD-104, difería del primero en que utiliza un fármaco de quimioterapia diferente durante el trasplante de células madre hematopoyéticas (fludarabina en lugar de cytoxan) y otros cambios que pueden haber contribuido al aparente aumento del riesgo de leucemia en este segundo ensayo.

«Nuestro artículo sobre las leucemias en esta afección es un paso clave para evaluar los riesgos asociados con la terapia con células eli y la tecnología de vectores lentivirales», agrega la doctora Christine Duncan, directora médica de Investigación Clínica y Desarrollo Clínico en el Programa de Terapia Génica del Boston Children’s Hospital y primera autora del segundo informe. «Aunque los resultados generales del ensayo son optimistas, esperamos ampliar nuestra investigación para informar el seguimiento futuro y brindarles a las familias que enfrentan una enfermedad devastadora más información y opciones».

Los investigadores seguirán estudiando las posibles causas de la malignidad hematológica, que son complejas y aún no están totalmente dilucidadas. La mejora de los vectores lentivirales y el perfeccionamiento de los regímenes de TPH para la enfermedad de Alzheimer crónica son una prioridad. Con la mejora de la detección temprana de la enfermedad de Alzheimer crónica mediante la detección de la adrenoleucodistrofia en recién nacidos, es posible que haya más oportunidades de identificar a los pacientes que pueden beneficiarse de la terapia génica, especialmente aquellos que carecen de donantes compatibles para el TPH alogénico.