El genoma de una persona se diferencia un 0,1% de otras personas y estas pequeñas variaciones en los genes hacen que unos tengan los ojos azules y otros marrones; igualmente, estos genes pueden hacer que un paciente responda bien a un fármaco y otro paciente no. La farmacogenética es una ciencia que intenta relacionar las características genéticas de cada persona con su modo de responder a los fármacos, tanto en cuanto a eficacia como a toxicidad. Su objetivo es identificar estas variaciones en los genes, que llamamos biomarcadores, para conseguir una medicina individualizada, es decir, administrar el fármaco más eficaz, con el menor riesgo de efectos adversos y desde el primer momento, de lo que se deduce que tiene una aplicación clínica directa.

Aunque la mayor parte de los biomarcadores son poco frecuentes, como puede haber variaciones en muchos genes diferentes relacionados con la respuesta a fármacos, casi todas las personas tenemos alguno de estos biomarcadores, si bien es posible que nunca necesitemos el fármaco relacionado con ese biomarcador.

La utilización de estos biomarcadores farmacogenéticos está revolucionando la forma de hacer medicina porque permite seleccionar el fármaco más adecuado para cada paciente. En la práctica clínica habitual cuando a un paciente le diagnosticamos de una enfermedad le administramos el tratamiento de primera elección y si no funciona correctamente se prueba con otro, hasta que se encuentra el fármaco más adecuado. Con la farmacogenética esto puede cambiar porque los biomarcadores nos pueden indicar cual es el fármaco más adecuado y podemos administrarlo desde el principio. Así, ya hay bastantes fármacos, especialmente en oncología, que van dirigidos contra dianas concretas y solo se administran a los pacientes que tiene estas dianas y que sabemos que van a responder a ellos.

Aunque está bien demostrado que los medicamentos aportan un gran beneficio a los pacientes, no debemos olvidar que en algunos casos pueden producir reacciones adversas graves. En un estudio reciente realizado en el Hospital de La Princesa, el 8,4% de los ingresos se deben a reacciones adversas. Aplicando la farmacogenética podemos evitar estas reacciones adversas graves. Por ejemplo, antes de administrar abacavir, un fármaco para la infección por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), se analiza el gen HLA-B y si el paciente es portador del biomarcador HLA-B*5701 no se administra el fármaco por el alto riesgo de hipersensibilidad. O cuando un paciente va a recibir fluorouracilo o capecitabina para el tratamiento del cáncer de colon o mama, se analiza el gen DPYD y si es portador de mutaciones se reduce la dosis para evitar toxicidad grave.

Hay algunos fármacos que no son activos por sí mismos y se llaman profármacos porque necesitan metabolizarse para convertirse en el compuesto que produce el efecto. Por ejemplo, la codeína es un profármaco que tiene que convertirse en morfina para producir el efecto analgésico. En condiciones normales solo el 10% de la codeína se convierte en morfina gracias al metabolismo de la enzima CYP2D6. El gen que codifica para esta enzima es muy polimórfico, es decir, presenta mucha variabilidad, de tal forma que alrededor del 7% de las personas de nuestro país son metabolizadores lentos y no son capaces de convertir la codeína en morfina por lo que no consiguen ningún efecto analgésico. Por el contrario, otro 7% de los pacientes son metabolizadores ultrarrápidos, es decir, tienen muchas copias de la enzima y convierten mucha codeína en morfina por lo que consiguen un gran efecto analgésico cuando les damos codeína, pero presentan el inconveniente de que sufren muchos efectos secundarios típicos de los fármacos opiáceos, como somnolencia, estreñimiento o incluso depresión respiratoria. Por este motivo, no sería recomendable administrar codeína en metabolizadores lentos ni en ultrarrápidos, es decir, más del 10% de la población. En definitiva, el conocer el polimorfismo de CYP2D6 antes de pautar un tratamiento analgésico nos puede servir para decidir si es candidato a recibir tratamiento con codeína.

No obstante, la respuesta a los fármacos depende de muchos factores como el diagnóstico (un diagnóstico más preciso nos va a llevar a un tratamiento más específico con el que conseguiremos una mejor respuesta), la dosis (a mayor dosis mayor eficacia, pero también mayor riesgo de reacciones adversas), y las interacciones con otros medicamentos u otras enfermedades que padece el paciente o incluso factores ambientales que pueden modificar el efecto de los fármacos. Solo una parte de esta variabilidad en la respuesta depende de la idiosincrasia del sujeto, es decir, de su dotación genética. Y es esta parte la que estudia la farmacogenética. Por lo tanto, la farmacogenética ayudará a predecir la respuesta, pero no se debe considerar de forma aislada, sino que habrá que tener en cuenta otras características del sujeto como la edad, el sexo, las enfermedades que padece y los medicamentos que toma. A este nivel, los especialistas en Farmacología Clínica se encargan de proporcionar las recomendaciones más adecuadas para cada paciente, considerando todos los factores, no solo los genéticos.

Hay hospitales que llevan aplicando la farmacogenética para el cuidado de los pacientes desde hace más de 15 años, como el Hospital Universitario de la Princesa o el Hospital La Paz de Madrid. No obstante, en los últimos años se están produciendo grandes avances porque el Ministerio de Sanidad ha incluido varias pruebas farmacogenéticas en la Cartera de Servicios de Sistema Nacional de Salud y las autoridades reguladoras cada vez incluyen más marcadores farmacogenéticos en las fichas técnicas de los medicamentos. Alrededor del 50% de estas fichas técnicas contienen información sobre biomarcadores farmacogenéticos, pero en la mayor parte de los casos es simplemente informativa. No obstante, en cerca de un 5% es obligatorio analizar ese biomarcador antes de administrar el medicamento.

Podemos concluir que la farmacogenética puede ayudar a seleccionar el fármaco más adecuado y la dosis correcta para cada paciente concreto y ya ha llegado a la práctica clínica para ayudar en la prescripción de algunos medicamentos. No obstante, como la predicción de la respuesta depende de un gran número de factores genéticos y no genéticos, se debe seguir investigando para buscar biomarcadores adecuados y demostrar su utilidad en la práctica clínica diaria. Como el avance en este campo es muy rápido, es necesaria una formación continuada de los profesionales sanitarios para que apliquen los nuevos descubrimientos al cuidado de los pacientes.